Après le triomphe planétaire de Spider-Man: No Way Home, Spider-Man: Brand New Day ouvre un tout nouveau chapitre pour Peter Parker et son alter ego, Spider-Man. Quatre ans se sont écoulés depuis les événements de No Way Home, et Peter, désormais adulte, vit entièrement seul, s’étant volontairement effacé de la vie et des souvenirs de ses proches.
Dans un New York qui ne le reconnait plus, il lutte sans relâche contre la criminalité, entièrement dévoué à la protection de sa ville. Mais à mesure que ses responsabilités s’intensifient, la pression devient de plus en plus pesante et provoque une étrange mutation physique pouvant s’avérer mortelle, tandis qu’une mystérieuse série de crimes donne lieu à l’une des menaces les plus redoutables qu’il ait jamais affrontées.